Outwitting the "silent thief"

Thỉnh thoảng được lên báo. Đây là một thông cáo báo chí (Press Release) về một nghiên cứu mới nhất của lab chúng tôi. Chúng tôi tạo ra một "chữ kí gen" (kiểu hồ sơ gen) dựa trên 62 gene đã được phát hiện, và dùng chữ kí gen để tiên lượng nguy cơ gãy xương. Đây là chữ kí gen đầu tiên trên thế giới trong lĩnh vực xương, nhưng bên ung thư thì họ làm vài năm nay rồi.

Để tôi giải thích tại sao người làm PR của Viện đặt tên thông cáo báo chí là "Outwitting the 'silent Thief'" (kẻ ăn trộm thầm lặng). Loãng xương thường được mệnh danh là căn bệnh thầm lặng, vì bệnh nhân đột nhiên gãy xương mà không có triệu chứng gì trước đó. Lí do là chất khoáng trong xương bị mất dần dần, cho đến khi xương chịu không nổi khi va chạm phải một lực. Lực đó có thể là té ngã, nhưng cũng có thể chỉ là một cái hắt hơi. Do đó, gọi là "silent thief" là vậy. Còn "Outwit" thì chỉ là cách chơi chữ của giới truyền thông, hàm ý nói giới khoa học có thể khôn hơn kẻ trộm xương! Nghe kì kì.

Đức Giáo hoàng John Paul Đệ Nhị, Thân mẫu của Nữ hoàng Anh Elizabeth (và nhiều người nổi tiếng khác) đều bị gãy cổ xương đùi do loãng xương mà họ không biết. Ít ai biết rằng khi xương bị gãy thì nguy cơ chết sớm tăng rất nhanh. Ở bệnh nhân gãy xương đùi, khoảng 1/5 chết trong vòng 1 năm sau đó.

Loãng xương là do di truyền. Nhưng tìm gen nào dính dáng là chẳng khác gì "mò kim đáy biển", và trong thực tế là đúng như thế. Hai chục năm qua, nhiều nhóm nghiên cứu trên thế giới (kể cả nhóm chúng tôi) chi tiêu nhiều nhiều triệu USD để tìm gen (gọi là "gene hunter"). Kết quả đã có hơn 62 gen biết là có liên quan đến loãng xương. Vấn đề đặt ra là làm sao "translate" những khám phá này để ứng dụng trong lâm sàng.

Một em nghiên cứu sinh tên là Hồ Lê Phương Thảo từ Việt Nam (trong hình) tìm cách tạo ra một cái chỉ số gọi là polygenic risk score, hay ví von là "genetic signature" hay "genetic profiling" cho mỗi bệnh nhân. Những bệnh nhân này (hơn 1400 người) được theo dõi suốt 20 năm để ghi nhận ai bị gãy xương và ai không bị. Sau đó, chúng tôi tìm cách để tiên lượng nguy cơ gãy xương qua các thông tin của polygenic risk score và các thông tin lâm sàng. Cuối cùng thì mỗi cá nhân có một hồ sơ gen đặc thù (unique). Do đó, nguy cơ gãy xương của họ cũng đặc thù. Gọi "personalized risk assessment" là vậy.

Bởi vì chữ kí gen không thay đổi theo thời gian, nên với chữ kí gen, chúng tôi có thể tiên lượng gãy xương ngay từ lúc mới sinh. Lí thuyết là thế, nhưng thực tế thì chưa chắc. Bước kế tiếp là phải phát triển một cái chip test để có thể xét nghiệm máu cho mỗi cá nhân. Nhưng trước mắt thì phải đăng kí patent cái đã.

Công trình này đã gây chú ý trong hội nghị loãng xương toàn cầu ở Atlanta hồi tháng qua. Phương Thảo trình bày báo cáo rất tốt trong hội nghị, đến nổi một người đồng nghiệp bên Mĩ đến chào và khen trước mặt Thảo: "Nó nói tiếng Anh còn hay hơn tao và mày mấy mươi năm trước". Tôi nghĩ thầm: thì phải vậy chứ, thế hệ sau phải tốt hơn thế hệ trước. Báo chí cũng có phỏng vấn tôi về câu chuyện genetic signature. May mắn thay là trong lúc chúng tôi dự hội nghị thì bài báo cũng được chấp nhận. Thật ra là 2 bài được chấp nhận trong lúc dự hội nghị, vì bài kia là của Bs Thục Lan. Hai bài được chấp nhận chỉ cách nhau 5 phút (nếu tính giờ email gửi). Chuyện hi hữu!

Đến khi về Úc thì Viện Garvan lại cho ra thông cáo báo chí. Hôm thứ Sáu, đài truyền hình số 9 gọi điện phỏng vấn và thu hình, nhưng chúng tôi bận họp lab, nên họ "dẹp" buổi phỏng vấn luôn. (Chẳng hiểu họ chụp hình thế nào mà ai cũng có vẻ đo đỏ, như say rượu). Nhưng hi vọng ngày mai sẽ có nhiều báo chí "hỏi thăm." Ngày mai chúng tôi sẽ tiếp một đoàn gồm các bạn tôi từ Đại học Quốc gia TPHCM sang thăm.

====

OUTWITTING THE ‘SILENT THIEF’: HOW CLUES IN OUR GENES COULD HELP PREVENT OSTEOPOROTIC FRACTURE

In a world first, new Australian research has revealed that genetic profiling can help predict whether an individual will break a bone through osteoporosis. The findings, which arise from Australia’s globally recognised Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study, are likely to contribute to clinical decision-making in future, bringing us one step closer to personalised medicine for bone disease.

Osteoporosis – brittle, weakened bones – affects 1.2 million Australians and causes more than 150,000 fractures per year in Australia. Osteoporosis and associated fractures represent a major national public health problem, costing the health system billions of dollars per year (total cost estimated at $33.6 billion for 2012-2022)[1] – and with the demographic tsunami of aging upon us, the scale of Australia’s osteoporosis problem will continue to rise.

Osteoporosis is dubbed ‘the silent thief’, because bone loss occurs without obvious symptoms until a bone is broken. Because of the silent nature of osteoporosis, it is very difficult to predict who will or will not fracture. For this reason, one key goal of osteoporosis research is to identify those who have a high risk of breaking a bone – with the ultimate aim of preventing avoidable fractures.

Professor Tuan Nguyen (Garvan Institute of Medical Research and University of Technology Sydney) led the new research. He explains, “Our study shows, for the first time, that we can classify an individual’s risk of breaking a bone much more reliably when we take genetic factors into account alongside clinical factors.

“This is a major step towards personalised medicine for osteoporosis.

Prof Nguyen says the findings overturn long-held skepticism in the bone health field about the role of genetics in the clinical management of osteoporosis.

“We have known for many years that a number of genetic variants are linked to low bone density and to fracture – but until now, we have struggled to transform that knowledge into clinical benefit to patients,” Prof Nguyen says.

“It has previously been difficult to see how genetic variation might become clinically important, because the effect of each individual genetic variant on fracture risk is very subtle.

“To overcome this issue, we looked at 62 different genetic variants in tandem across over 1400 individuals in the Dubbo study – and we found that, together, those variants become a powerful predictive tool.

“Once we have validated our findings in other populations, we will be looking to develop a cost-effective gene profiling test that will be available for clinicians to use. The test will determine a ‘genetic risk score’ on the basis of a blood sample, which contains ample DNA for profiling.”

The new findings arise from Garvan’s leading Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study, the world’s largest and longest running population-based study of osteoporosis in men and women. The Dubbo Study has been gathering broad-ranging health data, including bone health and genomic information, from thousands of residents of Dubbo, NSW for 27 years.

Among other major contributions to our understanding of osteoporosis, the Dubbo Study has enabled the development of theGarvan Fracture Risk Calculator (GFRC), one of two major algorithms worldwide that is used clinically to determine an individual’s risk of osteoporotic fracture. The GFRC uses clinical risk factors (age, sex, history of falls and fractures, and bone density) to assess an individual’s fracture risk.

Importantly, the new findings now show that genetic profiling further improves the accuracy of the GFRC.

Each of the genetic variants studied by the researchers is a single-nucleotide polymorphism, or SNP – a site at which the DNA code is altered by a single ‘letter’ or nucleotide in some individuals, and where one ‘letter’ is more commonly found in individuals with higher fracture risk. The researchers used each study participant’s SNP profile to generate a personalised ‘genetic risk score’.

For each of the 1400+ individuals studied, the researchers looked at whether a bone had been broken over a 10-year period. They then assessed whether the GFRC had correctly predicted the risk of fracture – and whether the use of the ‘genetic risk score’ could improve the accuracy of the GFRC’s prediction.

The result? A more accurate prediction of fracture risk. The researchers found that, when the ‘genetic risk score’ was used with the GFRC, the correct classification of individuals as high or low fracture risk was increased by 12% over and above that of the traditional clinical risk factors, which together correctly classify up to 80% of the studied individuals into high and low risk categories.

Professor John Eisman (Garvan), who heads the Dubbo study, says the findings, and their clinical relevance, are heartening.

“Each time we improve our understanding of the risk of bone fracture in osteoporosis, we are taking a step towards easier and more straightforward clinical decision-making for Australian GPs and Australian people – and in turn towards better outcomes for the 1.2 million Australians living with osteoporosis.”

Professor John Mattick, Executive Director of Garvan, adds, “Once individual genome sequences become a routine part of medical records, this genetic risk information will be readily available and be used to optimise the management of health in older people.”

The research has recently been accepted for publication in the Journal of Bone and Mineral Research, the premier journal in bone biology internationally.

Media enquiries: Dr Meredith Ross, Garvan – +61 (0) 439 873 258 – m.ross@garvan.org.au